我们对哺乳动物胚胎如何发育的理解主要来自于小鼠。现在，一项研究揭示了小鼠、牛和人类胚胎之间惊人的相似性和有趣的差异性。

胎盘是哺乳动物的一个决定性特征，它的形成是哺乳动物发育的第一步。胚胎开始形成胎盘时，没有来自母体的直接指令——而是遵循一套分子编码的DIY组装指令。这些指令是通用的还是每种哺乳动物都不一样，是一个长期未解之谜。Gerri等人[1]在《自然》杂志上撰文，报告了小鼠、牛和人类胚胎在胎盘形成方面的一个显著相似性。

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历史上，小鼠胚胎一直是研究哺乳动物发育过程中指导细胞命运结果（决定）[cell-fate outcomes (decisions)]的分子机制的模型。现在的经典研究证实，球状小鼠胚胎在受精后三天左右发育出一个外部细胞层——最后将成为胎盘。这些被称为滋养外胚层的细胞环绕着一组被认为是多能的内部细胞——它们具有产生身体所有类型细胞的能力(见参考文献[2])。

在小鼠胚胎中，这第一个细胞分化涉及到滋养外胚层细胞沿一个轴线，即所谓的顶端-基底端轴（apical–basal axis）的极化。细胞极性蛋白在顶端侧的滋养外胚层细胞积累，通过HIPPO通路[3,4]抑制信号传导。相比之下，HIPPO信号传导在多能细胞中是活跃的，因为它们是未极化的。在多能细胞中，HIPPO信号传导防止转录因子YAP1移动到细胞核[5]。在滋养外胚层细胞中，核YAP1促进滋养外胚层基因Cdx2和Gata3的表达，并抑制多能基因Sox2[5–7]。在小鼠胚胎中得到的这些发现是了解其他物种的胚胎如何创造不同细胞类型的重要一步。 小鼠、牛和人类的早期胚胎在结构上颇为相似，这就提出了一种可能性，即指导发育过程中第一个细胞命运决定的分子机制在哺乳动物物种间是进化保守的。但是奇怪的是，CDX2蛋白——被认为是小鼠滋养外胚层的一个主调控因子——似乎并不存在于滋养外胚层形成期间[8,9]的牛或人类胚胎中，这表明必须有其他基因调控这些物种的第一细胞命运决定。然而，除小鼠之外的其他物种的这种机制还没有被描述。

这正是Gerri和同事为哺乳动物胚胎发育说明书新增的一页。首先，作者分析了人类和牛胚胎中的基因表达，并证明随着滋养外胚层的出现，YAP1的定位和GATA3基因的表达在物种之间是保守的。接下来，他们通过抑制非典型蛋白激酶C（aPKC）这一关键的极化蛋白，破坏了每个物种的细胞极化。这样阻止了YAP1的核定位，并破坏了GATA3的表达。这些观察结果表明，在小鼠、牛和人类胚胎中，有一个保守的基因调控模块控制着第一细胞命运决定（图1a）。

图1 |  哺乳动物早期发育过程中的共同途径。在小鼠、牛和人类胚胎发育的早期阶段，胚胎的外层细胞成为滋养外胚层（一种最终会形成胎盘的细胞类型），而内部细胞则成为多能细胞（能够产生身体的所有细胞类型）。a，Gerri等人[1]证明，在这三个物种的滋养外胚层细胞中，存在一种被称为非典型蛋白激酶C（aPKC）的蛋白，它（通过抑制HIPPO信号传导，图中未显示）促使YAP1蛋白移动到细胞核中。在这里，YAP1促进基因GATA3的转录，该基因是一个关键的滋养外胚层促进因子。b，在小鼠中，YAP1不会移动到多能细胞的细胞核中——GATA3不表达，而多能基因Sox2表达。牛和人胚胎中多能性的建立机制仍不清楚。

这些观察结果也为未来的研究提出了令人兴奋的可能性。例如，aPKC是否像在小鼠中那样通过YAP1影响牛和人类胚胎中的GATA3，仍是未知数。虽然破坏aPKC干扰了YAP1的核定位和GATA3在牛和人类胚胎中的表达，但还没有在牛或人类胚胎中测试YAP1在GATA3调控中的要求。这留下了一种可能性，即除YAP1以外的一种aPKC调控的转录因子可以调控牛和人类滋养外胚层中的GATA3。为了区分这些可能性，应在牛和人类胚胎中过度激活或抑制YAP1，就像以前在小鼠中所做的那样。这些分析将使我们更进一步理解哺乳动物早期发育的保守程序。

尽管细胞极性和HIPPO信号传导如何调控GATA3在小鼠、牛和人类胚胎中的表达具有惊人的保守性，但Gerri及其同事还报告了一个显著的差异。在小鼠中，YAP1抑制多能基因Sox2在滋养外胚层中的表达，从而将Sox2的表达限制在胚胎的核心[7]（图1b）。相比之下，在牛和人类胚胎中，SOX2基因最初在滋养外胚层和多能细胞中表达。因此在牛和人类中，YAP1不影响SOX2基因表达的初始模式，而在小鼠中会影响[8,10]。Gerri等人发现，SOX2的表达最终确实局限在牛和人类胚胎的多能细胞，但还不清楚这一后期过程是否取决于YAP1。如果是这样，信号通路的作用在物种之间是保守的，但时间点不是。SOX2最初在牛和人类胚胎中广泛表达的事实，引起了更多值得深思的问题。例如，它是否表明多能性在牛和人类胚胎中是比在小鼠中更晚的发育阶段定义的？或者，是否有其他基因在牛和人类发育的早期阶段定义了多能性？未来针对这些可能性所开展的研究将产生广泛的影响。在小鼠和人类胚胎中得到的发现直接有助于增进我们对干细胞生物学的理解。培养的干细胞一开始来自小鼠胚胎的多能细胞和滋养外胚层细胞，它们为建立人类胚胎干细胞系铺平了道路[2,11]。自此，人类干细胞已被用于研究发育和疾病[12]。因此，来自胚胎研究的发现指导我们了解如何通过优化实验方法，操纵干细胞的身份和功能，并且使我们更进一步了解哺乳动物胚胎发生（embryogenesis）的通用“装配”指令。

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原文作者：Jennifer L. Watts & Amy Ralston

参考文献：

1. Gerri, C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2759-x (2020).

2. Rossant, J. Annu. Rev. Genet. 52, 185–201 (2018).

3. Leung, C. Y. & Zernicka-Goetz, M. Nature Commun. 4, 2251 (2013).

4. Hirate, Y. et al. Curr. Biol. 23, 1181–1194 (2013).

5. Nishioka, N. et al. Dev. Cell 16, 398–410 (2009).

6. Ralston, A. et al. Development 137, 395–403 (2010).

7. Frum, T., Murphy, T. M. & Ralston, A. eLife 7, e42298 (2018).

8. Berg, D. K. et al. Dev. Cell 20, 244–255 (2011). 

9. Niakan, K. K. & Eggan, K. Dev. Biol. 375, 54–64 (2013).

10. Wicklow, E. et al. PLoS Genet. 10, e1004618 (2014).

11. Shahbazi, M. N. & Zernicka-Goetz, M. Nature Cell Biol. 20, 878–887 (2018).

12. Shi, Y., Inoue, H., Wu, J. C. & Yamanaka, S. Nature Rev. Drug Discov. 16, 115–130 (2017).

原文以Universal assembly instructions for the placenta为标题发表在 2020年10月16日的《自然》新闻与观点版块© nature doi: 10.1038/d41586-020-02914-0